Noxx 40 Mg Solução Injetável Sc/Iv Com 0,4 Ml + Sist Segurança Blau

Blau Farmacêutica S/A. Página 1 de 53 NOXX ® (enoxaparina sódica) Blau Farmacêutica S.A. Solução injetável (seringa-preenchida) 20 mg / 0,2 mL 40 mg / 0,4 mL 60 mg / 0,6 mL 80 mg / 0,8 mL 100 mg / 1,0 mL Solução injetável (frasco-ampola) 100 mg / mL Versão para o Mercado Privado -- 1 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 2 de 53 MODELO DE BULA PACIENTE RDC 47/09 NOXX ® enoxaparina sódica APRESENTAÇÕES Solução injetável 20 mg / 0,2 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 40 mg / 0,4 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 60 mg / 0,6 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 80 mg / 0,8 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 100 mg / 1,0 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 100 mg/mL: embalagem contendo 1,5 ou 10 frascos - ampola com 3 mL, 5 mL ou 10 mL. USO SUBCUTÂNEO OU INTRAVENOSO (a via de administração varia de acordo com a indicação do produto). USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada seringa preenchida de NOXX ® contém: Apresentação 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg 100 mg enoxaparina sódica 20,0 mg 40,0 mg 60,0 mg 80,0 mg 100,0 mg água para injetáveis q.s.p. 0,2 mL 0,4 mL 0,6 mL 0,8 mL 1,0 mL Cada frasco-ampola de NOXX ® contém: Apresentação 300 mg/ 3 mL 500 mg/ 5 mL 1000 mg/ 10 mL enoxaparina sódica 300 mg 500 mg 1000 mg álcool benzílico 45 mg 75 mg 150 mg água para injetáveis q.s.p. 3 mL 5 mL 10 mL 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? Este medicamento é destinado para: − tratamento da trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de um vaso) com ou sem embolia pulmonar (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão); − tratamento da angina instável (dor no peito) e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, administrado concomitantemente ao ácido acetilsalicílico; -- 2 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 3 de 53 − tratamento de infarto agudo do miocárdio (morte (necrose) de parte do músculo cardíaco por falta de aporte adequado de nutrientes e oxigênio) com elevação do segmento ST, incluindo pacientes a serem tratados clinicamente ou com subsequente intervenção coronariana percutânea (cateterismo cardíaco); − profilaxia do tromboembolismo venoso (prevenção da obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue na corrente sanguínea), em particular aqueles associados à cirurgia ortopédica ou à cirurgia geral; − profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes acamados devido a doenças agudas incluindo insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo), falência respiratória, infecções severas e doenças reumáticas (doenças inflamatórias e degenerativas que afetam as articulações); − prevenção da formação de trombo na circulação extracorpórea durante a hemodiálise (método artificial para filtrar o sangue). 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? NOXX ® (enoxaparina sódica) diminui o risco de desenvolvimento de uma trombose venosa profunda e sua consequência mais grave, a embolia pulmonar. NOXX ® (enoxaparina sódica) previne e trata estas duas patologias, evitando sua progressão ou recorrência, além de tratar a angina instável e o infarto do miocárdio. NOXX® (enoxaparina sódica) também evita a coagulação do sangue no circuito de hemodiálise. A duração do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) pode variar de um indivíduo para o outro. A máxima atividade anti-Xa (antitrombótica) média no sangue é observada 3 a 5 horas após a administração subcutânea. NOXX® (enoxaparina sódica) é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre NOXX® e o medicamento comparador Clexane® , com base em estudos comparativos das propriedades farmacocinéticas /farmacodinâmicas. 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? NOXX ® (enoxaparina sódica) não deve ser utilizado nos seguintes casos: − Hipersensibilidade (alergia) à enoxaparina sódica, à heparina e seus derivados, inclusive outras heparinas de baixo peso molecular; incluindo álcool benzílico (frasco multidose); − Devido ao conteúdo de álcool benzílico, ao usar frascos multidose para injetáveis, não deve ser administrado em recém-nascidos ou prematuros; − Histórico de trombocitopenia induzida por heparina mediada por imunidade (HIT) nos últimos 100 dias ou na presença de anticorpos circulantes; − Hemorragias ativas de grande porte e condições com alto risco de desenvolvimento de hemorragia incontrolável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico (derrame cerebral) recente. − Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico. − Frasco-Ampola (Multidose): Este medicamento contém álcool benzílico, que pode ser tóxico, principalmente para recém-nascidos e crianças de até 3 anos. Este componente é capaz de atravessar a placenta. Se for necessária a anticoagulação com NOXX® durante a gravidez, as formulações isentas de conservantes (seringas preenchidas) devem ser preferencialmente utilizadas. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? -- 3 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 4 de 53 NOXX ® (enoxaparina sódica) não deve ser administrado por via intramuscular. Hemorragia (sangramento) Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento em qualquer local (vide item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Se ocorrer sangramento, a origem da hemorragia deve ser investigada e o tratamento apropriado deve ser instituído. NOXX® (enoxaparina sódica), assim como qualquer outra terapia anticoagulante, deve ser utilizado com cautela em condições com alto risco de hemorragia, tais como: − alterações na hemostasia (alteração nos mecanismos que controlam a formação e a dissolução de coágulos); − histórico de úlcera péptica (úlcera no estômago); − derrame cerebral recente; − hipertensão arterial (pressão alta) severa não controlada; − retinopatia diabética (lesão na retina causada pelas complicações do diabetes mellitus); − neurocirurgia ou cirurgia oftálmica (no olho) recente; − uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações Medicamentosas”). Em caso de suspeita de dengue: Monitoramento da contagem de plaquetas (elemento do sangue que participa da coagulação sanguínea) O risco de trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas) induzida por heparina também existe com heparinas de baixo peso molecular. Pode ocorrer trombocitopenia geralmente entre o 5º e 21º dia após o início do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica). Portanto, recomenda-se a realização de contagem plaquetária antes do início e regularmente durante o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica). Na prática, em caso de confirmação de diminuição significativa da contagem plaquetária (30 a 50% do valor inicial), o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser imediatamente interrompido e substituído por outra terapia. Advertências Gerais As diferentes classes de heparinas de baixo peso molecular (HBPM), por exemplo, enoxaparina, dalteparina, bemiparina e nadroparina não devem ser intercambiáveis (unidade por unidade), pois existem diferenças entre elas quanto ao processo de fabricação, peso molecular, atividade anti-Xa específica, unidade e dosagem. Isto ocasiona diferenças em suas atividades farmacocinéticas e biológicas associadas (por exemplo, a atividade antitrombina e a interação plaquetária). Portanto, é necessário obedecer às instruções de uso de cada medicamento. Anestesia espinhal/peridural Foram relatados casos de hematoma intraespinhal (acúmulo de sangue dentro da coluna espinhal) com o uso concomitante de NOXX® (enoxaparina sódica) e anestesia espinhal/peridural, resultando em paralisia prolongada ou permanente. Estes eventos são raros com a administração de doses iguais ou inferiores a 40 mg/dia de NOXX® (enoxaparina sódica). O risco destes eventos pode ser aumentado com a administração de doses maiores de NOXX ® (enoxaparina sódica), uso de cateter epidural no pós-operatório ou em caso de administração concomitante de medicamentos que alteram a hemostasia, tais como anti-inflamatórios não esteroidais (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações Medicamentosas”). O risco parece também ser aumentado por traumatismo ou punções espinhais (na espinha) repetidas ou em pacientes com histórico de cirurgia ou deformidade espinhal. Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de NOXX® (enoxaparina sódica) e anestesia/analgesia peridural ou espinhal, deve-se considerar o perfil farmacocinético do fármaco. A introdução e remoção do cateter devem ser realizadas quando o efeito anticoagulante de NOXX® (enoxaparina sódica) estiver baixo; -- 4 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 5 de 53 no entanto, o momento exato para chegar a um efeito anticoagulante suficientemente baixo em cada paciente não é conhecido. A introdução ou remoção do cateter deve ser postergada por, pelo menos, 12 horas após a administração de doses baixas de NOXX ® (enoxaparina sódica), (20 mg uma vez ao dia, 30 mg uma ou duas vezes ao dia, ou 40 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 24 horas após a administração de doses mais elevadas de NOXX ® (enoxaparina sódica), (0,75 mg/kg, duas vezes ao dia, 1 mg/kg duas vezes ao dia, ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Níveis de anti-Xa ainda são detectáveis neste momento e estes atrasos não são uma garantia de que um hematoma neuroaxial (espinhal) será evitado. Pacientes recebendo a dose de 0,75 mg/kg, duas vezes ao dia, ou a dose de 1 mg/kg, duas vezes ao dia, não devem receber a segunda dose de enoxaparina no regime de duas vezes ao dia para permitir um atraso maior antes da colocação ou remoção do cateter. Da mesma forma, apesar de uma recomendação específica para o intervalo da dose subsequente de enoxaparina após a remoção do cateter não poder ser feita, considerar adiar esta dose seguinte por, pelo menos, quatro horas, com base em uma avaliação do risco-benefício, considerando tanto o risco de trombose como o risco de sangramento no contexto do procedimento e dos fatores de risco do paciente. Para pacientes com clearance de creatinina < 30 mL / minuto, são necessárias considerações adicionais porque a eliminação de enoxaparina é mais prolongada; considerar a duplicação do tempo de remoção de um cateter, pelo menos, 24 horas para a menor dose prescrita de enoxaparina (30 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 48 horas para a dose mais elevada (1 mg / kg / dia). Caso o médico decida administrar anticoagulantes durante o uso de anestesia peridural/espinhal ou punção lombar, deve-se empregar o monitoramento frequente para detectar qualquer sinal ou sintoma de lesão neurológica, tais como, dor lombar, deficiências sensoriais e motoras (dormência ou fraqueza dos membros inferiores), alterações intestinais e/ou urinárias. Você deve informar imediatamente a seu médico caso apresente qualquer sintoma ou sinal descrito acima. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma intraespinhal, devem ser efetuados o diagnóstico e tratamento, incluindo descompressão da medula espinhal, com urgência. Trombocitopenia induzida pela heparina A utilização de enoxaparina sódica em pacientes com história de HIT mediada por imunidade nos últimos 100 dias ou na presença de anticorpos circulantes está contraindicada. Os anticorpos circulantes podem persistir vários anos. A enoxaparina sódica deve ser usada com extrema cautela em pacientes com história (mais de 100 dias) de trombocitopenia induzida por heparina sem anticorpos circulantes. A decisão de utilizar enoxaparina sódica neste caso, deve ser feita apenas após uma cuidadosa avaliação do risco benefício e após terem sido considerados tratamentos alternativos sem heparina. O risco de HIT é maior em pacientes no pós-operatório e principalmente após cirurgia cardíaca. Portanto, recomenda- se que a contagem de plaquetas seja realizada antes do início da terapia com enoxaparina sódica e depois regularmente durante o tratamento. Se houver sintomas clínicos sugestivos de HIT (qualquer novo episódio de tromboembolismo arterial e/ou venoso, qualquer lesão cutânea dolorosa no local da injeção, qualquer reação alérgica ou anafilactóide durante o tratamento), a contagem de plaquetas deve ser efetuada. Os pacientes devem estar cientes de que estes sintomas podem ocorrer e, nesse caso, devem informar o seu médico de cuidados primários. Na prática, se for observada uma diminuição significativa confirmada da contagem de plaquetas (30 - 50% do valor inicial), o tratamento com enoxaparina sódica deve ser imediatamente interrompido e o paciente deve mudar para outro tratamento alternativo anticoagulante não heparínico. Procedimentos de revascularização coronariana percutânea Para minimizar o risco de sangramento após a instrumentação vascular durante o tratamento da angina instável e do infarto do miocárdio, devem-se respeitar precisamente os intervalos entre as doses recomendadas de NOXX® (enoxaparina sódica). É importante estabelecer a hemostasia no local da punção após a intervenção coronariana percutânea. Caso tenha sido utilizado um dispositivo de fechamento, a bainha de acesso vascular pode ser removida imediatamente. Caso tenha sido utilizado um método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após -- 5 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 6 de 53 a última administração intravenosa ou subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica). Se o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) continuar, a próxima dose programada de NOXX ® (enoxaparina sódica) não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. Deve-se ter atenção especial ao local do procedimento para detecção de sinais de sangramento ou formação de hematoma. Gravidez e lactação Estudos em animais não demonstraram qualquer evidência de fetotoxicidade ou teratogenicidade (capacidade de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez). Em ratas prenhes, a passagem de 35S-enoxaparina sódica através da placenta para o feto é mínima. Em humanos, não existe evidência da passagem da enoxaparina sódica através da placenta durante o segundo trimestre da gravidez. Ainda não existem informações disponíveis a este respeito durante o primeiro e terceiro trimestres da gravidez. Como não foram realizados estudos adequados e bem controlados em gestantes e uma vez que os estudos realizados em animais nem sempre são bons indicativos da resposta humana, deve-se utilizar NOXX ® (enoxaparina sódica) durante a gravidez somente se o médico considerar como estritamente necessário. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista. Em ratas lactantes, a concentração de 35 S-enoxaparina sódica ou de seus metabólitos marcados no leite é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina sódica inalterada é excretada no leite humano. A absorção oral da enoxaparina sódica é improvável, porém, como precaução, não se deve amamentar durante o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica). O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico. Frasco-Ampola (Multidose): Este medicamento contém álcool benzílico, que pode ser tóxico, principalmente para recém-nascidos e crianças de até 3 anos. Este componente é capaz de atravessar a placenta. Se for necessária a anticoagulação com NOXX® durante a gravidez, as formulações isentas de conservantes (seringas preenchidas) devem ser preferencialmente utilizadas. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas Não foram realizados estudos adequados para avaliar a utilização de NOXX® (enoxaparina sódica) na tromboprofilaxia (prevenção de formação de coágulos) em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas. Em um estudo clínico em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas, administrou-se enoxaparina (1 mg / kg duas vezes ao dia) para redução do risco de tromboembolismo, 2 de 8 gestantes desenvolveram coágulos resultando em bloqueio da válvula, levando a óbitos materno e fetal. Houve relatos isolados pós-comercialização de trombose da válvula em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas enquanto eram medicadas com enoxaparina para tromboprofilaxia. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco de tromboembolismo (obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue na corrente sanguínea) (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Advertências e Precauções – Próteses mecânicas valvulares cardíacas”). Populações especiais Pacientes idosos: não foi observado aumento na tendência de hemorragia em idosos com doses profiláticas. Porém, pacientes idosos (especialmente pacientes com idade igual ou maior a 80 anos) podem ter um aumento no risco de -- 6 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 7 de 53 complicações hemorrágicas com doses terapêuticas. Portanto, aconselha-se um monitoramento clínico cuidadoso (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”). Pacientes idosos podem apresentar retardo na eliminação de NOXX® (enoxaparina sódica), (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”). "Casos de “síndrome de gasping” ocorreram em prematuros quando grandes quantidades de álcool benzílico foram administradas (99-405 mg/kg/dia). O frasco para injetáveis de doses múltiplas de enoxaparina contém 15 mg de álcool benzílico por 1 mL como conservante (vide item “composição”) " Crianças: a segurança e eficácia de NOXX® (enoxaparina sódica) em crianças ainda não foram estabelecidas. Próteses mecânicas valvulares cardíacas: o uso de NOXX® (enoxaparina sódica) não foi adequadamente estudado para casos de tromboprofilaxia em pacientes com próteses mecânicas valvulares cardíacas. Foram relatados casos isolados de trombose em próteses valvulares cardíacas em pacientes com próteses mecânicas valvulares cardíacas que receberam NOXX® (enoxaparina sódica) para tromboprofilaxia. A avaliação destes casos é limitada devido aos fatores causais serem confusos, incluindo doenças anteriores e dados clínicos insuficientes. Alguns destes casos foram em gestantes nas quais a trombose resultou em óbitos materno e fetal. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco para tromboembolismo (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Advertências e Precauções – Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas”). Insuficiência renal (nos rins): em pacientes com insuficiência renal, existe aumento da exposição ao NOXX® (enoxaparina sódica), aumentando também o risco de hemorragia. Como a exposição ao NOXX ® (enoxaparina sódica) aumenta significativamente em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL / min), o ajuste posológico é recomendado para dosagens terapêuticas e profiláticas. Embora não seja recomendado ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30-50 mL / min) e leve (clearance de creatinina 50-80 mL / min), é aconselhável realizar um monitoramento clínico cuidadoso (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”). Peso baixo: um aumento na exposição ao NOXX ® (enoxaparina sódica) em doses profiláticas (não ajustadas ao peso) tem sido observado em mulheres e homens com baixo peso (< 45 kg e < 57 kg, respectivamente), que pode resultar em maior risco de hemorragia. Portanto, é aconselhável realizar um monitoramento clínico cuidadoso nestes pacientes. Pacientes obesos: pacientes obesos apresentam risco aumentado de tromboembolismo. A segurança e a eficácia de doses profiláticas em pacientes obesos (IMC > 30 kg/m 2) não foram totalmente determinadas e não há consenso para ajuste de dose. Estes pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais e sintomas de tromboembolismo. Hipercalemia: as heparinas podem suprimir a secreção adrenal de aldosterona levando à hipercalemia, particularmente em pacientes como aqueles com diabetes mellitus, insuficiência renal crônica, acidose metabólica preexistente, tomando medicamentos conhecidos por aumentar o potássio. O potássio plasmático deve ser monitorado regularmente, especialmente em pacientes em risco. Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas A utilização de NOXX® (enoxaparina sódica) não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas. Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por seringa preenchida. Para pacientes recebendo doses maiores que 210 mg/dia, este medicamento contém mais de 24 mg de sódio (principal componente do sal -- 7 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 8 de 53 de cozinha) em cada dose. Se você faz dieta de restrição de sal (sódio) ou toma medicamento para controlar a pressão arterial, consulte o médico antes de usar este medicamento. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS − Interação medicamento-medicamento Recomenda-se a interrupção do uso de medicamentos que afetam a hemostasia (coagulação) antes do início do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica), a menos que seu uso seja estritamente indicado. Converse com seu médico caso esteja utilizando os medicamentos abaixo: ● salicilatos sistêmicos, ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), incluindo o cetorolaco; ● dextrana 40, ticlopidina e clopidogrel; ● glicocorticoides sistêmicos; ● agentes trombolíticos e anticoagulantes; ● outros agentes antiplaquetários, incluindo os antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa. Em caso de indicação do uso de qualquer uma destas associações, deve-se utilizar NOXX ® (enoxaparina sódica) sob cuidadoso monitoramento clínico e laboratorial quando apropriado. - Uso concomitante com cautela: Os seguintes medicamentos podem ser administrados com cautela concomitante com enoxaparina sódica: Outros medicamentos que afetam a hemostasia, como: • Inibidores de agregação plaquetária, incluindo ácido acetilsalicílico usado em dose antiagregante (cardioproteção), clopidogrel, ticlopidina, e antagonista da glicoproteína IIb/IIIa indicados na síndrome coronariana aguda devido ao risco de sangramento; Dextrano 40; Glicocordicoides sistêmicos. Medicamentos que aumentam os níveis de potássio: Medicamentos que aumentam os níveis séricos de potássio podem ser administrados concomitantemente com enoxaparina sódica sob cuidadoso monitoramento clínico e laboratorial. − Interação medicamento-exame laboratorial Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, NOXX ® (enoxaparina sódica) não influencia significativamente o tempo de sangramento e os testes de coagulação sanguínea global, nem afeta a agregação plaquetária (união de plaquetas) ou a ligação do fibrinogênio (proteína do sangue relacionada à coagulação sanguínea) às plaquetas. Pode ocorrer aumento do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e do tempo de coagulação ativada (TCA) (exames laboratoriais que avaliam a coagulação) com a administração de doses mais altas. Aumentos no TTPa e TCA não estão linearmente correlacionados ao aumento da atividade antitrombótica de NOXX® (enoxaparina sódica), sendo, portanto, inadequados e inseguros para monitoramento da atividade de NOXX ® (enoxaparina sódica). Informe seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico. -- 8 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 9 de 53 Frasco-Ampola (Multidose): Este medicamento contém álcool benzílico, que pode ser tóxico, principalmente para recém-nascidos e crianças de até 3 anos. Este componente é capaz de atravessar a placenta. Se for necessária a anticoagulação com NOXX® durante a gravidez, as formulações isentas de conservantes (seringas preenchidas) devem ser preferencialmente utilizadas. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15° a 30ºC), protegido da luz. Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação. Prazo de validade após aberto (frasco multidose): 5 dias após o primeiro uso. Prazo de validade pós diluição (Frasco multidose): 24 horas após diluído nas soluções de infusão intravenosa soro fisiológico 0,9% (cloreto de sódio 0,9%) e glicose 5%. Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após abertas, as seringas de NOXX ® (enoxaparina sódica) devem ser utilizadas imediatamente. Se houver solução remanescente após o uso, esta deverá ser descartada. Características do medicamento Solução injetável clara e límpida. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? MODO DE USAR A via de administração de NOXX ® (enoxaparina sódica) varia dependendo da indicação do produto. Abaixo estão descritas as técnicas de injeção subcutânea e bolus intravenoso. Técnica de injeção subcutânea de seringas preenchidas com sistema de segurança: Em caso de autoinjeção, um profissional da saúde irá informar como administrar suas injeções. É essencial que você siga exatamente estas instruções. Caso você tenha dúvidas, solicite ao profissional da saúde mais explicações. A injeção subcutânea aplicada corretamente (no tecido subcutâneo, abaixo da pele) é essencial para reduzir a dor e ferimento no local da injeção. Para evitar ferimentos acidentais com a agulha após a injeção, as seringas preenchidas são providas de um dispositivo de segurança automático. ● Preparo do local para injeção: -- 9 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 10 de 53 O local recomendado para injeção é na gordura da parte inferior do abdômen, pelo menos 5 centímetros de distância do umbigo para fora e em ambos os lados. Antes da injeção, lavar as mãos. Limpar (não esfregar) com álcool o local selecionado para injeção. Você deve selecionar um local diferente do abdômen inferior a cada aplicação. ● Preparo da seringa antes da injeção: Verifique se a seringa não está danificada e se o medicamento dentro está como uma solução límpida, sem partículas. Se a seringa estiver danificada ou o medicamento não for límpido, utilizar outra seringa. − Para as doses de 20 mg e 40 mg: Retire a capa protetora da agulha (figura 1). Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Caso isto ocorra, remova-a antes de injetar o medicamento através de batidas suaves no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo. Não expelir qualquer bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção. − Para as doses de 60 mg, 80 mg e 100 mg: Retire a capa protetora da agulha (figura 1). Ajuste a dose a ser injetada (se necessário): A quantidade do medicamento a ser injetada deve ser ajustada dependendo do peso corpóreo do paciente; consequentemente, qualquer excesso do medicamento deve ser expelido antes da injeção. Segure a seringa apontando para baixo (para manter a bolha de ar na seringa) e expelindo o excesso do medicamento em um recipiente adequado. Nota: caso o excesso de medicamento não seja expelido antes da aplicação, o dispositivo de segurança não será ativado ao final da injeção. Quando não houver a necessidade de ajuste da dose, a seringa preenchida está pronta para o uso. Não expelir qualquer bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção. Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Se isso ocorrer, remova a gota antes da administração através de batidas no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo. Figura 1 Administração da injeção: 1. A seringa preenchida (20 mg/0,2 mL e 40 mg/0,4 mL) já está pronta para uso. Para evitar a perda da medicação, não pressione o êmbolo para expelir qualquer bolha de ar antes de administrar a injeção. 2. A injeção deve ser administrada por injeção subcutânea profunda, no tecido subcutâneo da parede abdominal, com o paciente deitado ou sentado em posição confortável, alternando entre os lados esquerdo e direito a cada aplicação. 3. A agulha deve ser introduzida perpendicularmente na espessura de uma prega cutânea feita entre os dedos polegar e indicador. A prega deve ser mantida durante todo o período da injeção (figura 2). Não esfregue o local da injeção após a administração. -- 10 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 11 de 53 Figura 2 4. O dispositivo de segurança é automaticamente ativado, quando o êmbolo é pressionado até o final, deste modo protegendo completamente a agulha usada e sem causar desconforto ao paciente. A ativação do dispositivo de segurança só é possível se o êmbolo for completamente abaixado. Nota: o dispositivo de segurança somente poderá ser ativado com a seringa completamente vazia. (figura 3) Figura 3 Técnica de injeção intravenosa (bolus) – Apenas para a indicação de tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser administrado através de uma linha intravenosa e não deve ser misturado ou coadministrado com outros medicamentos. Para evitar a possibilidade de mistura de NOXX ® (enoxaparina sódica) com outros medicamentos, o acesso intravenoso escolhido deve ser lavado com quantidade suficiente de solução salina ou solução dextrose antes e imediatamente após a administração do bolus intravenoso de NOXX® (enoxaparina sódica) para limpar o dispositivo de acesso do medicamento. NOXX ® (enoxaparina sódica) pode ser utilizado com segurança com solução salina normal 0,9% ou dextrose a 5% em água. Bolus intravenoso inicial de 30 mg: utiliza-se uma seringa preenchida de NOXX® (enoxaparina sódica) graduada e despreza-se o excesso do volume, obtendo apenas 30 mg (0,3 mL) na seringa. Injeta-se, então, a dose de 30 mg diretamente na linha intravenosa. Para injeção intravenosa, recomenda-se o uso do frasco multidose. Bolus adicional para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea quando a última dose subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado: para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea, um bolus intravenoso adicional de 0,3 mg/kg deve ser administrado se a última dose subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado (vide item “6. Como devo usar este medicamento? - Posologia - Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST”). -- 11 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 12 de 53 Para assegurar a precisão do pequeno volume a ser injetado, recomenda-se a diluição do medicamento para uma solução de 3 mg/mL. Para obter uma solução a 3 mg/mL, utilizando uma seringa preenchida de 60 mg de NOXX ® (enoxaparina sódica), recomenda-se usar uma bolsa de infusão de 50 mL (contendo, por exemplo, solução salina normal 0,9% ou dextrose a 5% em água). Com o auxílio de uma seringa, retira-se 30 mL da solução contida na bolsa e despreza-se este volume. Aos 20 mL restantes na bolsa de infusão, injeta-se o conteúdo total de uma seringa preenchida graduada de 60 mg. Mistura-se gentilmente a solução final. Retira-se com uma seringa o volume requerido da solução para administração na linha intravenosa. Recomenda-se que esta solução seja preparada imediatamente antes de sua utilização. Após finalizada a diluição, o volume a ser injetado na linha intravenosa deve ser calculado utilizando-se a seguinte fórmula: [volume da solução diluída (mL) = peso do paciente (kg) x 0,1] ou utilizando a tabela abaixo. Volume de solução diluída a 3 mg/mL a ser injetado na linha intravenosa Peso do paciente (kg) Dose requerida (0,3 mg/kg) (mg) Volume a ser injetado (mL) após ser diluído para a concentração final de 3 mg/mL 45 13,5 4,5 50 15 5 55 16,5 5,5 60 18 6 65 19,5 6,5 70 21 7 75 22,5 7,5 80 24 8 85 25,5 8,5 90 27 9 95 28,5 9,5 100 30 10 • Preparo antes da administração (frasco-ampola): Verifique se o frasco – ampola não está danificado e se o medicamento dentro está como uma solução límpida, sem partículas. Se estiver danificado ou o medicamento não for límpido, utilizar outro frasco-ampola. Para administração utilizando frasco-ampola recomenda-se o uso de uma seringa graduada (seringa descartável de tuberculina ou equivalente) para garantir a aspiração da dose adequada. O frasco multidose tem a concentração de 100 mg/mL e a diluição deve ser ajustada de acordo com as necessidades do pacienteou utilizando a tabela abaixo como referência. Recomendação para dose de 0,3 mg/kg Volume de solução a 100mg/mL para dose 0,3 mg/kg Peso do paciente (kg) Dose requerida (mg) Volume a ser injetado (mL) -- 12 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 13 de 53 45 13,50 0,14 50 15,00 0,15 55 16,50 0,17 60 18,00 0,18 65 19,50 0,20 70 21,00 0,21 75 22,50 0,23 80 24,00 0,24 85 25,50 0,26 90 27,0 0,27 95 28,50 0,29 100 30,00 0,30 Recomendação para dose de 0,5 mg/kg Volume de solução a 100mg/mL para dose 0,5 mg/kg Peso do paciente (kg) Dose requerida (mg) Volume a ser injetado (mL) 45 22,5 0,23 50 25,00 0,25 55 27,50 0,28 60 30,00 0,30 65 32,50 0,33 70 35,00 0,35 75 37,50 0,38 80 40,00 0,40 85 42,50 0,43 90 45,00 0,45 95 47,50 0,48 100 50,00 0,50 Recomendação para dose de 0,75 mg/kg -- 13 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 14 de 53 Volume de solução a 100mg/mL para dose 0,75 mg/kg Peso do paciente (kg) Dose requerida (mg) Volume a ser injetado (mL) 45 33,75 0,34 50 37,50 0,38 55 41,25 0,41 60 45,00 0,45 65 48,75 0,49 70 52,50 0,53 75 56,25 0,56 80 60,00 0,60 85 63,75 0,64 90 67,50 0,68 95 71,25 0,71 100 75,00 0,75 Recomendação para dose de 1 mg/kg Volume de solução a 100mg/mL para dose 1 mg/kg Peso do paciente (kg) Dose requerida (mg) Volume a ser injetado (mL) 45 45,00 0,45 50 50,00 0,50 55 55,00 0,55 60 60,00 0,60 65 65,00 0,65 70 70,00 0,70 75 75,00 0,75 80 80,00 0,80 -- 14 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 15 de 53 85 85,00 0,85 90 90,00 0,90 95 95,00 0,95 100 100,00 01,00 Este medicamento deve ser aplicado com o uso de agulha e materiais estéreis adequados, por profissionais de saúde qualificados. A escolha do dispositivo deve considerar o tipo de acesso, as condições clínicas do paciente e os protocolos assistenciais. Este medicamento é acondicionado em frasco-ampola multidoses com tampa de elastômero, validado para suportar até 20 perfurações com agulha estéril, realizadas no centro da tampa. Ultrapassado esse limite, recomenda-se o descarte do frasco, mesmo que haja conteúdo remanescente, a fim de assegurar a manutenção da esterilidade, bem como a qualidade, segurança e eficácia do produto. Após a primeira perfuração, o conteúdo remanescente deve ser utilizado conforme o prazo de validade estabelecido para uso após a abertura, respeitando o número máximo de perfurações permitido. • Autoaplicação utilizando seringa preenchida ou frasco-ampola: O seu médico poderá prescrever o uso do Noxx® em casa por alguns dias. Se for esse o caso, o médico ou enfermeiro deverá informar como a administração deve ser feita, antes do paciente ter alta hospitalar. É essencial seguir estritamente as orientações. Se tiver dúvidas, o médico ou enfermeiro providenciará as explicações. A aplicação subcutânea correta (sob a pele) é essencial para prevenir dor e hematomas no local da injeção. POSOLOGIA A posologia de NOXX ® (enoxaparina sódica) é determinada pela predisposição individual de ocorrer o tromboembolismo venoso em situações desencadeantes como cirurgia, imobilização prolongada e trauma, entre outras. Dessa maneira, são considerados com risco moderado os indivíduos que apresentem os seguintes fatores predisponentes: idade superior a 40 anos, obesidade, varizes dos membros inferiores, neoplasia, doença pulmonar ou cardíaca crônica, estrogenioterapia, puerpério, infecções sistêmicas, entre outros. São considerados com alto risco os indivíduos com histórico de tromboembolismo venoso prévio, neoplasia abdominal ou pélvica, cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores, entre outros. 1. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes cirúrgicos A duração e a dose do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) baseiam-se no risco do paciente. O risco do paciente sofrer o evento tromboembólico pode ser estimado através de modelos de estratificação de risco validados. Em pacientes que apresentam risco moderado de tromboembolismo, a dose recomendada de NOXX ® (enoxaparina sódica) é de 20 mg ou 40 mg uma vez ao dia por via subcutânea. Na cirurgia geral, a primeira injeção deve ser administrada 2 horas antes da intervenção cirúrgica. O tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) é geralmente prescrito por um período médio de 7 a 10 dias. Um tratamento mais prolongado pode ser apropriado em alguns pacientes e deve ser continuado enquanto houver risco de tromboembolismo venoso e até que o paciente seja ambulatorial. -- 15 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 16 de 53 Em pacientes com alto risco de tromboembolismo, a dose recomendada de NOXX® (enoxaparina sódica), administrada por via subcutânea, é de 40 mg uma vez ao dia, iniciada 12 horas antes da cirurgia, ou de 30 mg, duas vezes ao dia, iniciada 12 a 24 horas após a cirurgia. ● Para os pacientes que se submetem a cirurgia ortopédica de grande porte com um risco elevado de tromboembolismo venoso, uma tromboprofilaxia (prevenção de trombose) de até 5 semanas é recomendada. ● Para pacientes submetidos a cirurgia oncológica com risco elevado de tromboembolismo venoso, recomenda- se uma tromboprofilaxia (prevenção de trombose) de até 4 semanas. Para recomendações especiais sobre o intervalo entre as dosagens para anestesia espinhal/peridural e procedimentos de revascularização coronária percutânea vide item ”4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”. 2. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes clínicos A dose recomendada para pacientes clínicos é de 40 mg de NOXX® (enoxaparina sódica), uma vez ao dia, administrada por via subcutânea. A duração do tratamento deve ser de, no mínimo, 6 dias, devendo ser continuado até que o paciente recupere a capacidade plena de se locomover, por um período máximo de 14 dias. 3. Tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar A posologia de NOXX ® (enoxaparina sódica) recomendada para o tratamento da trombose venosa profunda é de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia ou 1 mg/kg, duas vezes ao dia, administrado por via subcutânea. Em pacientes com distúrbios tromboembólicos complicados, recomenda-se a administração da dose de 1 mg/kg, duas vezes ao dia. O tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) é geralmente prescrito por um período médio de 10 dias. A terapia anticoagulante oral deve ser iniciada quando apropriada e o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser mantido até que o efeito terapêutico do anticoagulante tenha sido atingido. 4. Prevenção da formação de trombo no circuito de circulação extracorpórea durante a hemodiálise A dose recomendada é de 1 mg/kg de NOXX ® (enoxaparina sódica). Em pacientes com alto risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg quando o acesso vascular for duplo ou 0,75 mg/kg quando o acesso vascular for simples. Durante a hemodiálise, NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser introduzido na linha arterial do circuito, no início da sessão de hemodiálise. O efeito desta dose geralmente é suficiente para uma sessão com duração de 4 horas, entretanto, caso haja aparecimento de anéis de fibrina, por exemplo, após uma sessão mais longa que o normal, pode ser administrada dose complementar de 0,5 a 1,0 mg/kg de NOXX ® (enoxaparina sódica). 5. Tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST A dose de NOXX ® (enoxaparina sódica) recomendada é de 1 mg/kg a cada 12 horas, por via subcutânea, administrada concomitantemente com ácido acetilsalicílico oral (100 a 325 mg, uma vez ao dia). Nestes pacientes, o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser prescrito por, no mínimo, 2 dias e mantido até estabilização clínica. A duração normal do tratamento é de 2 a 8 dias. 6. Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST A dose recomendada de NOXX ® (enoxaparina sódica) é de um bolus intravenoso único de 30 mg, acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido por 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 100 mg cada dose e as demais doses 1 mg/kg por via subcutânea). Para -- 16 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 17 de 53 pacientes com 75 anos de idade ou mais, verifique instruções específicas descritas abaixo em “Populações Especiais – Idosos”. Quando administrado em conjunto com um trombolítico (específico para fibrina ou não), NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser administrado entre 15 minutos antes e 30 minutos depois do início da terapia fibrinolítica. Todos os pacientes devem receber ácido acetilsalicílico tão logo seja diagnosticado o infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Esta medicação deve ser mantida com dosagem de 75 a 325 mg uma vez ao dia, a menos que haja contraindicação para o seu uso. A duração recomendada do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) é de 8 dias ou até que o paciente receba alta do hospital, considerando-se o que ocorrer primeiro. Para pacientes submetidos a intervenção coronariana percutânea: se a última dose subcutânea de NOXX® (enoxaparina sódica) foi administrada há menos de 8 horas antes de o balão ser inflado, não é necessária dose adicional deste medicamento. Entretanto, caso a última dose subcutânea tenha sido administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado, uma dose adicional de 0,3 mg/kg de NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser administrada através de bolus intravenoso. Risco de uso por via de administração não recomendada Não há estudos dos efeitos de NOXX ® (enoxaparina sódica) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa ou subcutânea (dependendo da indicação terapêutica), conforme recomendado pelo médico. Populações Especiais Idosos Para o tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes idosos (com idade igual ou maior a 75 anos), não deve ser administrado o bolus intravenoso inicial. A dose inicial é de 0,75 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 75 mg cada dose e as demais 0,75 mg/kg por via subcutânea). Para as demais indicações do produto, não é necessário realizar ajuste posológico em idosos, a menos que a função renal (dos rins) esteja prejudicada (vide itens ”4. O que devo saber antes de usar este medicamento?” e 6. Como devo usar este medicamento? - Posologia - Insuficiência renal”). Insuficiência renal (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”) • Insuficiência renal severa: é necessário realizar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min), de acordo com as tabelas a seguir, uma vez que a exposição ao NOXX® (enoxaparina sódica) é significativamente aumentada nesta população de pacientes. Para uso terapêutico, os seguintes ajustes posológicos são recomendados: Dose padrão Insuficiência renal severa 1 mg/kg por via subcutânea, duas vezes ao dia 1 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia 1,5 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia 1 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes com idade inferior a 75 anos 30 mg em bolus intravenoso único acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido de 1 mg/kg por via subcutânea duas vezes ao dia (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 100 mg cada) 30 mg em bolus intravenoso único acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido de 1 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia (a primeira dose subcutânea deve ser de, no máximo, 100 mg) -- 17 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 18 de 53 Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes idosos com idade maior ou igual a 75 anos 0,75 mg/kg por via subcutânea duas vezes ao dia SEM bolus intravenoso inicial (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 75 mg cada) 1 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia SEM bolus intravenoso inicial (a primeira dose subcutânea deve ser de, no máximo, 100 mg) Para uso profilático, os seguintes ajustes posológicos são recomendados: Dose padrão Insuficiência renal severa 40 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia Estes ajustes posológicos não se aplicam à indicação em hemodiálise. Insuficiência renal leve e moderada: embora não seja recomendado realizar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30-50 mL/min) e leve (clearance de creatinina 50-80 mL/min), é aconselhável que se faça um monitoramento clínico cuidadoso. Insuficiência hepática (do fígado): em decorrência da ausência de estudos clínicos, recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência do fígado. Anestesia espinhal/peridural: para pacientes que recebem anestesia espinhal/peridural, vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? - Anestesia espinhal/peridural”. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico. 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? A enoxaparina foi avaliada em mais de 15000 pacientes que receberam o medicamento em estudos clínicos. Estes estudos incluíram 1776 pacientes para profilaxia de trombose venosa profunda seguida de cirurgia ortopédica ou abdominal em pacientes com risco de complicações tromboembólicas, 1169 para profilaxia de trombose venosa profunda em pacientes intensamente doentes com mobilidade severamente restrita, 559 para tratamento de trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar, 1578 para tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST e 10176 para tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. O regime de enoxaparina sódica administrada durante estes estudos clínicos varia dependendo da indicação. A dose de enoxaparina sódica foi de 40 mg por via subcutânea, uma vez ao dia, para profilaxia de trombose venosa profunda seguida de cirurgia ou em pacientes intensamente doentes com mobilidade severamente restrita. No tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar, pacientes recebendo enoxaparina foram tratados também com uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas ou uma dose de 1,5 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia. Nos estudos clínicos para o tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, as doses foram de 1 mg/kg, por via subcutânea, a cada 12 horas e no estudo clínico para tratamento de infarto -- 18 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 19 de 53 agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, o regime de enoxaparina sódica foi de 30 mg, por via intravenosa em bolus, seguida de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas. As reações adversas observadas nestes estudos clínicos e reportadas na experiência pós-comercialização estão detalhadas abaixo: Reação muito comum: ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação comum: ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação incomum: ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação rara: ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação muito rara: ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação com frequência desconhecida (que não pode ser estimada a partir dos dados). As reações adversas observadas pós-comercialização são classificadas como de “frequência desconhecida”. ● Hemorragias Em estudos clínicos, hemorragias foram as reações mais comumente reportadas. Estas incluem hemorragias de grande porte, relatadas, no máximo, em 4,2% dos pacientes (pacientes cirúrgicos**). Alguns destes casos foram fatais. Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer hemorragia na presença de fatores de risco associados, tais como: lesões orgânicas suscetíveis a sangramento, procedimentos invasivos ou uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia (conjunto de mecanismos que o organismo emprega para evitar hemorragia) (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? - Interações Medicamentosas”). Distúrbios vasculares: Profilaxia (prevenção) em pacientes cirúrgicos: − Muito comum: hemorragia* (sangramento); − Rara: hemorragia retroperitoneal (espaço anatômico atrás da cavidade abdominal). Profilaxia em pacientes sob tratamento médico: − Comum: hemorragia*. Tratamento em pacientes com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar: − Muito comum: hemorragia*; − Incomum: hemorragia intracraniana (dentro do crânio), hemorragia retroperitoneal. Tratamento em pacientes com angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST: − Comum: hemorragia*; − Rara: hemorragia retroperitoneal. Tratamento em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: − Comum: hemorragia*; − Incomum: hemorragia intracraniana, hemorragia retroperitoneal. * como hematoma (acúmulo de sangue fora dos vasos sanguíneos), outras equimoses (extravasamento de sangue na pele) além do local da injeção, ferimento com hematoma, hematúria (sangue na urina), epistaxe (sangramento no nariz) e hemorragia gastrintestinal. ** em pacientes cirúrgicos, as complicações hemorrágicas foram consideradas de grande porte: (1) se a hemorragia causou um evento clínico significativo, ou (2) se acompanhado por uma diminuição da hemoglobina ≥ 2 g/dL ou -- 19 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 20 de 53 transfusão de 2 ou mais unidades de produto sanguíneo. As hemorragias retroperitoneal e intracraniana foram sempre consideradas de grande porte. ● Trombocitopenia e trombocitose Distúrbios do sangue e sistema linfático Profilaxia em pacientes cirúrgicos: − Muito comum: trombocitose (aumento de plaquetas > 400.000/mm 3); − Comum: trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas). Profilaxia em pacientes sob tratamento médico: − Incomum: trombocitopenia. Tratamento em pacientes com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar: − Muito comum: trombocitose; − Comum: trombocitopenia. Tratamento em pacientes com angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST: − Incomum: trombocitopenia. Tratamento em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: − Comum: trombocitose, trombocitopenia; − Muito rara: trombocitopenia imunoalérgica. ● Outras reações adversas clinicamente relevantes Estas reações estão apresentadas abaixo, qualquer que sejam as indicações, por sistema órgão classe, frequência e ordem decrescente de gravidade. Distúrbios do sistema imune: − Comum: reação alérgica; − Rara: reação anafilática/anafilactóide (tipo de reação alérgica) - ver também experiência pós-comercialização. Distúrbios hepatobiliares (do fígado): − Muito comum: aumento das enzimas do fígado, principalmente transaminases (níveis de transaminases > 3 vezes o limite superior de normalidade). Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: − Comum: urticária (erupção na pele com coceira), prurido (coceira e/ou ardência), eritema (vermelhidão); − Incomum: dermatite bolhosa (tipo de reação alérgica na pele). − Desconhecida: Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PAGE). Distúrbios gerais e condições no local da administração: − Comum: hematoma, dor e outras reações no local da injeção (como edema, hemorragia, hipersensibilidade, inflamação, tumoração (inchaço), dor ou reação não especificada); − Incomum: irritação no local, necrose na pele do local de injeção. Investigação: − Rara: hiperpotassemia (aumento do potássio no sangue). -- 20 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 21 de 53 Experiência pós-comercialização As reações adversas a seguir foram identificadas durante o período após a aprovação do uso de medicamentos contendo enoxaparina sódica (mesmo princípio ativo de NOXX ® enoxaparina sódica). As reações adversas são derivadas de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados). Distúrbios do sistema imune: − Reação anafilática/anafilactóide, incluindo choque. Distúrbios do sistema nervoso: − Dor de cabeça. Distúrbios vasculares: − Foram relatados casos de hematoma espinhal (ou hematoma neuroaxial) com o uso concomitante de enoxaparina sódica e anestesia espinhal/peridural ou punção espinhal. Estas reações resultaram em graus variados de lesão neurológica, incluindo paralisia por tempo prolongado ou permanente (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”). Distúrbios do sangue e linfáticos: − Anemia hemorrágica; − Casos de trombocitopenia imunoalérgica com trombose, em alguns casos, a trombose foi complicada por infarto orgânico ou isquemia de extremidade (irrigação deficiente de sangue nas extremidades devido à constrição ou obstrução dos vasos sanguíneos) (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?); − Eosinofilia (aumento de um tipo de leucócito no sangue chamado eosinófilo). Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: − Vasculite cutânea (inflamação da parede de um vaso), necrose cutânea (morte das células da pele) geralmente ocorrendo no local da administração, (estes fenômenos são geralmente precedidos por púrpura (manchas arroxeadas na pele e nas mucosas) ou placas eritematosas (com vermelhidão, infiltradas e dolorosas), devendo-se interromper o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica); − Nódulos no local de injeção (nódulos inflamatórios que não são inclusões císticas de enoxaparina) que desaparecem após alguns dias e não devem ser motivo para interrupção do tratamento; − Alopecia. Distúrbios hepatobiliares: − Lesão hepatocelular (lesão das células do fígado); − Lesão colestática (lesão causada pelo acúmulo de bile, devido à redução/obstrução do fluxo de bile). Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo: − Osteoporose (doença que atinge os ossos) na terapia prolongada (acima de 3 meses). Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento. 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO? Sintomas e severidade: a superdose acidental após administração intravenosa, extracorporal ou subcutânea de NOXX® (enoxaparina sódica) pode causar complicações hemorrágicas. A absorção de NOXX® (enoxaparina sódica) após a administração oral, mesmo em altas doses, é pouco provável. -- 21 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 22 de 53 Tratamento e antídoto: os efeitos anticoagulantes podem ser, em grande parte, neutralizados pela administração intravenosa lenta de protamina. A dose de protamina depende da dose de NOXX ® (enoxaparina sódica) administrada, ou seja, 1 mg de protamina neutraliza o efeito anticoagulante de 1 mg de NOXX ® (enoxaparina sódica), se NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrado nas primeiras 8 horas. Uma infusão de 0,5 mg de protamina para 1 mg de NOXX ® (enoxaparina sódica) pode ser administrada, se NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrado há mais de 8 horas antes da administração da protamina, ou se tiver sido determinado que uma segunda dose de protamina seja necessária. Após 12 horas da injeção de NOXX® (enoxaparina sódica), a administração da protamina pode não ser necessária. Entretanto, mesmo com doses elevadas de protamina, a atividade anti-Xa de NOXX ® (enoxaparina sódica) nunca é completamente neutralizada (máximo de, aproximadamente, 60%). Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. DIZERES LEGAIS Registro nº 1.1637.0175 Registrado por: Blau Farmacêutica S.A. CNPJ 58.430.828/0001-60 Rodovia Raposo Tavares, Km 30,5, n° 2833. CEP 06705-030 - Cotia – SP www.blau.com Fabricado por: Blau Farmacêutica S.A. CNPJ 58.430.828/0005-93 Rodovia Raposo Tavares, Km 30,5, nº 2833. CEP 06705-030 - Cotia – SP VENDA SOB PRESCRIÇÃO -- 22 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 23 de 53 -- 23 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 24 de 53 Histórico de Alteração da Bula Data da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do Expedient e Nº Expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP / VPS) Apresentaçõ es relacionadas 31/10/2025 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 - - - - VP 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENT O? 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENT O? VPS 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR VP e VPS Todas as apresentaçõe s 27/10/2025 1426210/25 6 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no 02/12/202 5 1644172/24 -9 11922 - PRODUTOS BIOLÓGICOS - 36. Alteração da descrição ou composição do produto terminado 13/10/202 5 VP Apresentações - O que devo saber antes de usar este medicamento? - Quais os males que este medicamento VP e VPS Todas as apresentaçõe s -- 24 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 25 de 53 Bulário RDC 60/12 pode me causar? - Dizeres legais VPS Apresentações - Advertências e precauções - Dizeres legais 01/03/21 0819705/21 -9 10369 – PRODUTO BIOLÓGICO – Registro de Produto pela Via de Desenvolviment o por Comparabilidad e 04/03/21 0855184/21 -7 11402 – PRODUTO BIOLÓGICO – Documentação para análise de bula, dizeres de rotulagem e nome comercial 18/04/22 Não aplicável Não aplicável Não aplicável 18/04/2022 2454840/22 -7 14463 – PRODUTO BIOLÓGICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no 18/04/202 2 2454840/22 -7 14463 – PRODUTO BIOLÓGICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 18/04/202 2 Todos VP Solução injetável 40 mg/0,4 mL 60 mg/0,6 mL -- 25 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 26 de 53 Bulário RDC 60/12 11/05/2022 2710133/22 -9 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 11/05/202 2 2710133/22 -9 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 11/05/202 2 - APRESENTAÇÕ ES - DIZERES LEGAIS VP Solução injetável 20 mg / 0,2 mL 40 mg / 0,4 mL 60 mg / 0,6 mL 80 mg / 0,8 mL 100 mg / 1,0 mL 24/06/2022 - 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 24/06/202 2 - 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 24/06/202 2 DIZERES LEGAIS VP Não aplicável -- 26 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 27 de 53 NOXX ® (enoxaparina sódica) Blau Farmacêutica S.A. Solução injetável (seringa-preenchida) 20 mg / 0,2 mL 40 mg / 0,4 mL 60 mg / 0,6 mL 80 mg / 0,8 mL 100 mg / 1,0 mL Solução injetável (frasco-ampola) 100 mg / mL Versão para o Mercado Público -- 27 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 28 de 53 MODELO DE BULA PACIENTE RDC 47/09 NOXX ® enoxaparina sódica APRESENTAÇÕES Solução injetável 20 mg / 0,2 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 40 mg / 0,4 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 60 mg / 0,6 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 80 mg / 0,8 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 100 mg / 1,0 mL: embalagem contendo 1, 2, 6 ou 10 seringas preenchidas com ou sem sistema de segurança; Solução injetável 100 mg/mL: embalagem contendo 1,5 ou 10 frascos - ampola com 3 mL, 5 mL ou 10 mL. USO SUBCUTÂNEO OU INTRAVENOSO (a via de administração varia de acordo com a indicação do produto). USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada seringa preenchida de NOXX ® contém: Apresentação 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg 100 mg enoxaparina sódica 20,0 mg 40,0 mg 60,0 mg 80,0 mg 100,0 mg água para injetáveis q.s.p. 0,2 mL 0,4 mL 0,6 mL 0,8 mL 1,0 mL Cada frasco-ampola de NOXX ® contém: Apresentação 300 mg/ 3 mL 500 mg/ 5 mL 1000 mg/ 10 mL enoxaparina sódica 300 mg 500 mg 1000 mg álcool benzílico 45 mg 75 mg 150 mg água para injetáveis q.s.p. 3 mL 5 mL 10 mL 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? Este medicamento é destinado para: − tratamento da trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de um vaso) com ou sem embolia pulmonar (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão); − tratamento da angina instável (dor no peito) e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, administrado concomitantemente ao ácido acetilsalicílico; -- 28 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 29 de 53 − tratamento de infarto agudo do miocárdio (morte (necrose) de parte do músculo cardíaco por falta de aporte adequado de nutrientes e oxigênio) com elevação do segmento ST, incluindo pacientes a serem tratados clinicamente ou com subsequente intervenção coronariana percutânea (cateterismo cardíaco); − profilaxia do tromboembolismo venoso (prevenção da obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue na corrente sanguínea), em particular aqueles associados à cirurgia ortopédica ou à cirurgia geral; − profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes acamados devido a doenças agudas incluindo insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo), falência respiratória, infecções severas e doenças reumáticas (doenças inflamatórias e degenerativas que afetam as articulações); − prevenção da formação de trombo na circulação extracorpórea durante a hemodiálise (método artificial para filtrar o sangue). 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? NOXX ® (enoxaparina sódica) diminui o risco de desenvolvimento de uma trombose venosa profunda e sua consequência mais grave, a embolia pulmonar. NOXX ® (enoxaparina sódica) previne e trata estas duas patologias, evitando sua progressão ou recorrência, além de tratar a angina instável e o infarto do miocárdio. NOXX® (enoxaparina sódica) também evita a coagulação do sangue no circuito de hemodiálise. A duração do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) pode variar de um indivíduo para o outro. A máxima atividade anti-Xa (antitrombótica) média no sangue é observada 3 a 5 horas após a administração subcutânea. NOXX® (enoxaparina sódica) é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre NOXX® e o medicamento comparador Clexane® , com base em estudos comparativos das propriedades farmacocinéticas /farmacodinâmicas. 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? NOXX ® (enoxaparina sódica) não deve ser utilizado nos seguintes casos: − Hipersensibilidade (alergia) à enoxaparina sódica, à heparina e seus derivados, inclusive outras heparinas de baixo peso molecular; incluindo álcool benzílico (frasco multidose); − Devido ao conteúdo de álcool benzílico, ao usar frascos multidose para injetáveis, não deve ser administrado em recém-nascidos ou prematuros; − Histórico de trombocitopenia induzida por heparina mediada por imunidade (HIT) nos últimos 100 dias ou na presença de anticorpos circulantes; − Hemorragias ativas de grande porte e condições com alto risco de desenvolvimento de hemorragia incontrolável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico (derrame cerebral) recente. − Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico. − Frasco-Ampola (Multidose): Este medicamento contém álcool benzílico, que pode ser tóxico, principalmente para recém-nascidos e crianças de até 3 anos. Este componente é capaz de atravessar a placenta. Se for necessária a anticoagulação com NOXX® durante a gravidez, as formulações isentas de conservantes (seringas preenchidas) devem ser preferencialmente utilizadas. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? -- 29 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 30 de 53 NOXX ® (enoxaparina sódica) não deve ser administrado por via intramuscular. Hemorragia (sangramento) Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento em qualquer local (vide item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Se ocorrer sangramento, a origem da hemorragia deve ser investigada e o tratamento apropriado deve ser instituído. NOXX® (enoxaparina sódica), assim como qualquer outra terapia anticoagulante, deve ser utilizado com cautela em condições com alto risco de hemorragia, tais como: − alterações na hemostasia (alteração nos mecanismos que controlam a formação e a dissolução de coágulos); − histórico de úlcera péptica (úlcera no estômago); − derrame cerebral recente; − hipertensão arterial (pressão alta) severa não controlada; − retinopatia diabética (lesão na retina causada pelas complicações do diabetes mellitus); − neurocirurgia ou cirurgia oftálmica (no olho) recente; − uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações Medicamentosas”). Em caso de suspeita de dengue: Monitoramento da contagem de plaquetas (elemento do sangue que participa da coagulação sanguínea) O risco de trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas) induzida por heparina também existe com heparinas de baixo peso molecular. Pode ocorrer trombocitopenia geralmente entre o 5º e 21º dia após o início do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica). Portanto, recomenda-se a realização de contagem plaquetária antes do início e regularmente durante o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica). Na prática, em caso de confirmação de diminuição significativa da contagem plaquetária (30 a 50% do valor inicial), o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser imediatamente interrompido e substituído por outra terapia. Advertências Gerais As diferentes classes de heparinas de baixo peso molecular (HBPM), por exemplo, enoxaparina, dalteparina, bemiparina e nadroparina não devem ser intercambiáveis (unidade por unidade), pois existem diferenças entre elas quanto ao processo de fabricação, peso molecular, atividade anti-Xa específica, unidade e dosagem. Isto ocasiona diferenças em suas atividades farmacocinéticas e biológicas associadas (por exemplo, a atividade antitrombina e a interação plaquetária). Portanto, é necessário obedecer às instruções de uso de cada medicamento. Anestesia espinhal/peridural Foram relatados casos de hematoma intraespinhal (acúmulo de sangue dentro da coluna espinhal) com o uso concomitante de NOXX® (enoxaparina sódica) e anestesia espinhal/peridural, resultando em paralisia prolongada ou permanente. Estes eventos são raros com a administração de doses iguais ou inferiores a 40 mg/dia de NOXX® (enoxaparina sódica). O risco destes eventos pode ser aumentado com a administração de doses maiores de NOXX ® (enoxaparina sódica), uso de cateter epidural no pós-operatório ou em caso de administração concomitante de medicamentos que alteram a hemostasia, tais como anti-inflamatórios não esteroidais (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Interações Medicamentosas”). O risco parece também ser aumentado por traumatismo ou punções espinhais (na espinha) repetidas ou em pacientes com histórico de cirurgia ou deformidade espinhal. Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de NOXX® (enoxaparina sódica) e anestesia/analgesia peridural ou espinhal, deve-se considerar o perfil farmacocinético do fármaco. A introdução e remoção do cateter devem ser realizadas quando o efeito anticoagulante de NOXX® (enoxaparina sódica) estiver baixo; -- 30 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 31 de 53 no entanto, o momento exato para chegar a um efeito anticoagulante suficientemente baixo em cada paciente não é conhecido. A introdução ou remoção do cateter deve ser postergada por, pelo menos, 12 horas após a administração de doses baixas de NOXX ® (enoxaparina sódica), (20 mg uma vez ao dia, 30 mg uma ou duas vezes ao dia, ou 40 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 24 horas após a administração de doses mais elevadas de NOXX ® (enoxaparina sódica), (0,75 mg/kg, duas vezes ao dia, 1 mg/kg duas vezes ao dia, ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Níveis de anti-Xa ainda são detectáveis neste momento e estes atrasos não são uma garantia de que um hematoma neuroaxial (espinhal) será evitado. Pacientes recebendo a dose de 0,75 mg/kg, duas vezes ao dia, ou a dose de 1 mg/kg, duas vezes ao dia, não devem receber a segunda dose de enoxaparina no regime de duas vezes ao dia para permitir um atraso maior antes da colocação ou remoção do cateter. Da mesma forma, apesar de uma recomendação específica para o intervalo da dose subsequente de enoxaparina após a remoção do cateter não poder ser feita, considerar adiar esta dose seguinte por, pelo menos, quatro horas, com base em uma avaliação do risco-benefício, considerando tanto o risco de trombose como o risco de sangramento no contexto do procedimento e dos fatores de risco do paciente. Para pacientes com clearance de creatinina < 30 mL / minuto, são necessárias considerações adicionais porque a eliminação de enoxaparina é mais prolongada; considerar a duplicação do tempo de remoção de um cateter, pelo menos, 24 horas para a menor dose prescrita de enoxaparina (30 mg uma vez ao dia) e, pelo menos, 48 horas para a dose mais elevada (1 mg / kg / dia). Caso o médico decida administrar anticoagulantes durante o uso de anestesia peridural/espinhal ou punção lombar, deve-se empregar o monitoramento frequente para detectar qualquer sinal ou sintoma de lesão neurológica, tais como, dor lombar, deficiências sensoriais e motoras (dormência ou fraqueza dos membros inferiores), alterações intestinais e/ou urinárias. Você deve informar imediatamente a seu médico caso apresente qualquer sintoma ou sinal descrito acima. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma intraespinhal, devem ser efetuados o diagnóstico e tratamento, incluindo descompressão da medula espinhal, com urgência. Trombocitopenia induzida pela heparina A utilização de enoxaparina sódica em pacientes com história de HIT mediada por imunidade nos últimos 100 dias ou na presença de anticorpos circulantes está contraindicada. Os anticorpos circulantes podem persistir vários anos. A enoxaparina sódica deve ser usada com extrema cautela em pacientes com história (mais de 100 dias) de trombocitopenia induzida por heparina sem anticorpos circulantes. A decisão de utilizar enoxaparina sódica neste caso, deve ser feita apenas após uma cuidadosa avaliação do risco benefício e após terem sido considerados tratamentos alternativos sem heparina. O risco de HIT é maior em pacientes no pós-operatório e principalmente após cirurgia cardíaca. Portanto, recomenda- se que a contagem de plaquetas seja realizada antes do início da terapia com enoxaparina sódica e depois regularmente durante o tratamento. Se houver sintomas clínicos sugestivos de HIT (qualquer novo episódio de tromboembolismo arterial e/ou venoso, qualquer lesão cutânea dolorosa no local da injeção, qualquer reação alérgica ou anafilactóide durante o tratamento), a contagem de plaquetas deve ser efetuada. Os pacientes devem estar cientes de que estes sintomas podem ocorrer e, nesse caso, devem informar o seu médico de cuidados primários. Na prática, se for observada uma diminuição significativa confirmada da contagem de plaquetas (30 - 50% do valor inicial), o tratamento com enoxaparina sódica deve ser imediatamente interrompido e o paciente deve mudar para outro tratamento alternativo anticoagulante não heparínico. Procedimentos de revascularização coronariana percutânea Para minimizar o risco de sangramento após a instrumentação vascular durante o tratamento da angina instável e do infarto do miocárdio, devem-se respeitar precisamente os intervalos entre as doses recomendadas de NOXX® (enoxaparina sódica). É importante estabelecer a hemostasia no local da punção após a intervenção coronariana percutânea. Caso tenha sido utilizado um dispositivo de fechamento, a bainha de acesso vascular pode ser removida imediatamente. Caso tenha sido utilizado um método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após -- 31 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 32 de 53 a última administração intravenosa ou subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica). Se o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) continuar, a próxima dose programada de NOXX ® (enoxaparina sódica) não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. Deve-se ter atenção especial ao local do procedimento para detecção de sinais de sangramento ou formação de hematoma. Gravidez e lactação Estudos em animais não demonstraram qualquer evidência de fetotoxicidade ou teratogenicidade (capacidade de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez). Em ratas prenhes, a passagem de 35S-enoxaparina sódica através da placenta para o feto é mínima. Em humanos, não existe evidência da passagem da enoxaparina sódica através da placenta durante o segundo trimestre da gravidez. Ainda não existem informações disponíveis a este respeito durante o primeiro e terceiro trimestres da gravidez. Como não foram realizados estudos adequados e bem controlados em gestantes e uma vez que os estudos realizados em animais nem sempre são bons indicativos da resposta humana, deve-se utilizar NOXX ® (enoxaparina sódica) durante a gravidez somente se o médico considerar como estritamente necessário. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista. Em ratas lactantes, a concentração de 35 S-enoxaparina sódica ou de seus metabólitos marcados no leite é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina sódica inalterada é excretada no leite humano. A absorção oral da enoxaparina sódica é improvável, porém, como precaução, não se deve amamentar durante o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica). O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico. Frasco-Ampola (Multidose): Este medicamento contém álcool benzílico, que pode ser tóxico, principalmente para recém-nascidos e crianças de até 3 anos. Este componente é capaz de atravessar a placenta. Se for necessária a anticoagulação com NOXX® durante a gravidez, as formulações isentas de conservantes (seringas preenchidas) devem ser preferencialmente utilizadas. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas Não foram realizados estudos adequados para avaliar a utilização de NOXX® (enoxaparina sódica) na tromboprofilaxia (prevenção de formação de coágulos) em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas. Em um estudo clínico em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas, administrou-se enoxaparina (1 mg / kg duas vezes ao dia) para redução do risco de tromboembolismo, 2 de 8 gestantes desenvolveram coágulos resultando em bloqueio da válvula, levando a óbitos materno e fetal. Houve relatos isolados pós-comercialização de trombose da válvula em gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas enquanto eram medicadas com enoxaparina para tromboprofilaxia. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco de tromboembolismo (obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue na corrente sanguínea) (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Advertências e Precauções – Próteses mecânicas valvulares cardíacas”). Populações especiais Pacientes idosos: não foi observado aumento na tendência de hemorragia em idosos com doses profiláticas. Porém, pacientes idosos (especialmente pacientes com idade igual ou maior a 80 anos) podem ter um aumento no risco de -- 32 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 33 de 53 complicações hemorrágicas com doses terapêuticas. Portanto, aconselha-se um monitoramento clínico cuidadoso (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”). Pacientes idosos podem apresentar retardo na eliminação de NOXX® (enoxaparina sódica), (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”). "Casos de “síndrome de gasping” ocorreram em prematuros quando grandes quantidades de álcool benzílico foram administradas (99-405 mg/kg/dia). O frasco para injetáveis de doses múltiplas de enoxaparina contém 15 mg de álcool benzílico por 1 mL como conservante (vide item “composição”) " Crianças: a segurança e eficácia de NOXX® (enoxaparina sódica) em crianças ainda não foram estabelecidas. Próteses mecânicas valvulares cardíacas: o uso de NOXX® (enoxaparina sódica) não foi adequadamente estudado para casos de tromboprofilaxia em pacientes com próteses mecânicas valvulares cardíacas. Foram relatados casos isolados de trombose em próteses valvulares cardíacas em pacientes com próteses mecânicas valvulares cardíacas que receberam NOXX® (enoxaparina sódica) para tromboprofilaxia. A avaliação destes casos é limitada devido aos fatores causais serem confusos, incluindo doenças anteriores e dados clínicos insuficientes. Alguns destes casos foram em gestantes nas quais a trombose resultou em óbitos materno e fetal. Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco para tromboembolismo (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? – Advertências e Precauções – Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas”). Insuficiência renal (nos rins): em pacientes com insuficiência renal, existe aumento da exposição ao NOXX® (enoxaparina sódica), aumentando também o risco de hemorragia. Como a exposição ao NOXX ® (enoxaparina sódica) aumenta significativamente em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL / min), o ajuste posológico é recomendado para dosagens terapêuticas e profiláticas. Embora não seja recomendado ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30-50 mL / min) e leve (clearance de creatinina 50-80 mL / min), é aconselhável realizar um monitoramento clínico cuidadoso (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”). Peso baixo: um aumento na exposição ao NOXX ® (enoxaparina sódica) em doses profiláticas (não ajustadas ao peso) tem sido observado em mulheres e homens com baixo peso (< 45 kg e < 57 kg, respectivamente), que pode resultar em maior risco de hemorragia. Portanto, é aconselhável realizar um monitoramento clínico cuidadoso nestes pacientes. Pacientes obesos: pacientes obesos apresentam risco aumentado de tromboembolismo. A segurança e a eficácia de doses profiláticas em pacientes obesos (IMC > 30 kg/m 2) não foram totalmente determinadas e não há consenso para ajuste de dose. Estes pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais e sintomas de tromboembolismo. Hipercalemia: as heparinas podem suprimir a secreção adrenal de aldosterona levando à hipercalemia, particularmente em pacientes como aqueles com diabetes mellitus, insuficiência renal crônica, acidose metabólica preexistente, tomando medicamentos conhecidos por aumentar o potássio. O potássio plasmático deve ser monitorado regularmente, especialmente em pacientes em risco. Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas A utilização de NOXX® (enoxaparina sódica) não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas. Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por seringa preenchida. Para pacientes recebendo doses maiores que 210 mg/dia, este medicamento contém mais de 24 mg de sódio (principal componente do sal -- 33 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 34 de 53 de cozinha) em cada dose. Se você faz dieta de restrição de sal (sódio) ou toma medicamento para controlar a pressão arterial, consulte o médico antes de usar este medicamento. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS − Interação medicamento-medicamento Recomenda-se a interrupção do uso de medicamentos que afetam a hemostasia (coagulação) antes do início do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica), a menos que seu uso seja estritamente indicado. Converse com seu médico caso esteja utilizando os medicamentos abaixo: ● salicilatos sistêmicos, ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), incluindo o cetorolaco; ● dextrana 40, ticlopidina e clopidogrel; ● glicocorticoides sistêmicos; ● agentes trombolíticos e anticoagulantes; ● outros agentes antiplaquetários, incluindo os antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa. Em caso de indicação do uso de qualquer uma destas associações, deve-se utilizar NOXX ® (enoxaparina sódica) sob cuidadoso monitoramento clínico e laboratorial quando apropriado. - Uso concomitante com cautela: Os seguintes medicamentos podem ser administrados com cautela concomitante com enoxaparina sódica: Outros medicamentos que afetam a hemostasia, como: • Inibidores de agregação plaquetária, incluindo ácido acetilsalicílico usado em dose antiagregante (cardioproteção), clopidogrel, ticlopidina, e antagonista da glicoproteína IIb/IIIa indicados na síndrome coronariana aguda devido ao risco de sangramento; Dextrano 40; Glicocordicoides sistêmicos. Medicamentos que aumentam os níveis de potássio: Medicamentos que aumentam os níveis séricos de potássio podem ser administrados concomitantemente com enoxaparina sódica sob cuidadoso monitoramento clínico e laboratorial. − Interação medicamento-exame laboratorial Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, NOXX ® (enoxaparina sódica) não influencia significativamente o tempo de sangramento e os testes de coagulação sanguínea global, nem afeta a agregação plaquetária (união de plaquetas) ou a ligação do fibrinogênio (proteína do sangue relacionada à coagulação sanguínea) às plaquetas. Pode ocorrer aumento do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e do tempo de coagulação ativada (TCA) (exames laboratoriais que avaliam a coagulação) com a administração de doses mais altas. Aumentos no TTPa e TCA não estão linearmente correlacionados ao aumento da atividade antitrombótica de NOXX® (enoxaparina sódica), sendo, portanto, inadequados e inseguros para monitoramento da atividade de NOXX ® (enoxaparina sódica). Informe seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico. -- 34 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 35 de 53 Frasco-Ampola (Multidose): Este medicamento contém álcool benzílico, que pode ser tóxico, principalmente para recém-nascidos e crianças de até 3 anos. Este componente é capaz de atravessar a placenta. Se for necessária a anticoagulação com NOXX® durante a gravidez, as formulações isentas de conservantes (seringas preenchidas) devem ser preferencialmente utilizadas. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15° a 30ºC), protegido da luz. Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação. Prazo de validade após aberto (frasco multidose): 5 dias após o primeiro uso. Prazo de validade pós diluição (Frasco multidose): 24 horas após diluído nas soluções de infusão intravenosa soro fisiológico 0,9% (cloreto de sódio 0,9%) e glicose 5%. Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após abertas, as seringas de NOXX ® (enoxaparina sódica) devem ser utilizadas imediatamente. Se houver solução remanescente após o uso, esta deverá ser descartada. Características do medicamento Solução injetável clara e límpida. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? MODO DE USAR A via de administração de NOXX ® (enoxaparina sódica) varia dependendo da indicação do produto. Abaixo estão descritas as técnicas de injeção subcutânea e bolus intravenoso. Técnica de injeção subcutânea de seringas preenchidas com sistema de segurança: Em caso de autoinjeção, um profissional da saúde irá informar como administrar suas injeções. É essencial que você siga exatamente estas instruções. Caso você tenha dúvidas, solicite ao profissional da saúde mais explicações. A injeção subcutânea aplicada corretamente (no tecido subcutâneo, abaixo da pele) é essencial para reduzir a dor e ferimento no local da injeção. Para evitar ferimentos acidentais com a agulha após a injeção, as seringas preenchidas são providas de um dispositivo de segurança automático. ● Preparo do local para injeção: -- 35 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 36 de 53 O local recomendado para injeção é na gordura da parte inferior do abdômen, pelo menos 5 centímetros de distância do umbigo para fora e em ambos os lados. Antes da injeção, lavar as mãos. Limpar (não esfregar) com álcool o local selecionado para injeção. Você deve selecionar um local diferente do abdômen inferior a cada aplicação. ● Preparo da seringa antes da injeção: Verifique se a seringa não está danificada e se o medicamento dentro está como uma solução límpida, sem partículas. Se a seringa estiver danificada ou o medicamento não for límpido, utilizar outra seringa. − Para as doses de 20 mg e 40 mg: Retire a capa protetora da agulha (figura 1). Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Caso isto ocorra, remova-a antes de injetar o medicamento através de batidas suaves no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo. Não expelir qualquer bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção. − Para as doses de 60 mg, 80 mg e 100 mg: Retire a capa protetora da agulha (figura 1). Ajuste a dose a ser injetada (se necessário): A quantidade do medicamento a ser injetada deve ser ajustada dependendo do peso corpóreo do paciente; consequentemente, qualquer excesso do medicamento deve ser expelido antes da injeção. Segure a seringa apontando para baixo (para manter a bolha de ar na seringa) e expelindo o excesso do medicamento em um recipiente adequado. Nota: caso o excesso de medicamento não seja expelido antes da aplicação, o dispositivo de segurança não será ativado ao final da injeção. Quando não houver a necessidade de ajuste da dose, a seringa preenchida está pronta para o uso. Não expelir qualquer bolha de ar da seringa antes de administrar a injeção. Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Se isso ocorrer, remova a gota antes da administração através de batidas no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo. Figura 1 Administração da injeção: 5. A seringa preenchida (20 mg/0,2 mL e 40 mg/0,4 mL) já está pronta para uso. Para evitar a perda da medicação, não pressione o êmbolo para expelir qualquer bolha de ar antes de administrar a injeção. 6. A injeção deve ser administrada por injeção subcutânea profunda, no tecido subcutâneo da parede abdominal, com o paciente deitado ou sentado em posição confortável, alternando entre os lados esquerdo e direito a cada aplicação. 7. A agulha deve ser introduzida perpendicularmente na espessura de uma prega cutânea feita entre os dedos polegar e indicador. A prega deve ser mantida durante todo o período da injeção (figura 2). Não esfregue o local da injeção após a administração. -- 36 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 37 de 53 Figura 2 8. O dispositivo de segurança é automaticamente ativado, quando o êmbolo é pressionado até o final, deste modo protegendo completamente a agulha usada e sem causar desconforto ao paciente. A ativação do dispositivo de segurança só é possível se o êmbolo for completamente abaixado. Nota: o dispositivo de segurança somente poderá ser ativado com a seringa completamente vazia. (figura 3) Figura 3 Técnica de injeção intravenosa (bolus) – Apenas para a indicação de tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser administrado através de uma linha intravenosa e não deve ser misturado ou coadministrado com outros medicamentos. Para evitar a possibilidade de mistura de NOXX ® (enoxaparina sódica) com outros medicamentos, o acesso intravenoso escolhido deve ser lavado com quantidade suficiente de solução salina ou solução dextrose antes e imediatamente após a administração do bolus intravenoso de NOXX® (enoxaparina sódica) para limpar o dispositivo de acesso do medicamento. NOXX ® (enoxaparina sódica) pode ser utilizado com segurança com solução salina normal 0,9% ou dextrose a 5% em água. Bolus intravenoso inicial de 30 mg: utiliza-se uma seringa preenchida de NOXX® (enoxaparina sódica) graduada e despreza-se o excesso do volume, obtendo apenas 30 mg (0,3 mL) na seringa. Injeta-se, então, a dose de 30 mg diretamente na linha intravenosa. Para injeção intravenosa, recomenda-se o uso do frasco multidose. Bolus adicional para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea quando a última dose subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado: para pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea, um bolus intravenoso adicional de 0,3 mg/kg deve ser administrado se a última dose subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado (vide item “6. Como devo usar este medicamento? - Posologia - Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST”). -- 37 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 38 de 53 Para assegurar a precisão do pequeno volume a ser injetado, recomenda-se a diluição do medicamento para uma solução de 3 mg/mL. Para obter uma solução a 3 mg/mL, utilizando uma seringa preenchida de 60 mg de NOXX ® (enoxaparina sódica), recomenda-se usar uma bolsa de infusão de 50 mL (contendo, por exemplo, solução salina normal 0,9% ou dextrose a 5% em água). Com o auxílio de uma seringa, retira-se 30 mL da solução contida na bolsa e despreza-se este volume. Aos 20 mL restantes na bolsa de infusão, injeta-se o conteúdo total de uma seringa preenchida graduada de 60 mg. Mistura-se gentilmente a solução final. Retira-se com uma seringa o volume requerido da solução para administração na linha intravenosa. Recomenda-se que esta solução seja preparada imediatamente antes de sua utilização. Após finalizada a diluição, o volume a ser injetado na linha intravenosa deve ser calculado utilizando-se a seguinte fórmula: [volume da solução diluída (mL) = peso do paciente (kg) x 0,1] ou utilizando a tabela abaixo. Volume de solução diluída a 3 mg/mL a ser injetado na linha intravenosa Peso do paciente (kg) Dose requerida (0,3 mg/kg) (mg) Volume a ser injetado (mL) após ser diluído para a concentração final de 3 mg/mL 45 13,5 4,5 50 15 5 55 16,5 5,5 60 18 6 65 19,5 6,5 70 21 7 75 22,5 7,5 80 24 8 85 25,5 8,5 90 27 9 95 28,5 9,5 100 30 10 • Preparo antes da administração (frasco-ampola): Verifique se o frasco – ampola não está danificado e se o medicamento dentro está como uma solução límpida, sem partículas. Se estiver danificado ou o medicamento não for límpido, utilizar outro frasco-ampola. Para administração utilizando frasco-ampola recomenda-se o uso de uma seringa graduada (seringa descartável de tuberculina ou equivalente) para garantir a aspiração da dose adequada. -- 38 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 39 de 53 O frasco multidose tem a concentração de 100 mg/mL e a diluição deve ser ajustada de acordo com as necessidades do paciente ou utilizando a tabela abaixo como referência. Recomendação para dose de 0,3 mg/kg Volume de solução a 100mg/mL para dose 0,3 mg/kg Peso do paciente (kg) Dose requerida (mg) Volume a ser injetado (mL) 45 13,50 0,14 50 15,00 0,15 55 16,50 0,17 60 18,00 0,18 65 19,50 0,20 70 21,00 0,21 75 22,50 0,23 80 24,00 0,24 85 25,50 0,26 90 27,0 0,27 95 28,50 0,29 100 30,00 0,30 Recomendação para dose de 0,5 mg/kg Volume de solução a 100mg/mL para dose 0,5 mg/kg Peso do paciente (kg) Dose requerida (mg) Volume a ser injetado (mL) 45 22,5 0,23 50 25,00 0,25 55 27,50 0,28 60 30,00 0,30 65 32,50 0,33 70 35,00 0,35 75 37,50 0,38 80 40,00 0,40 -- 39 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 40 de 53 85 42,50 0,43 90 45,00 0,45 95 47,50 0,48 100 50,00 0,50 Recomendação para dose de 0,75 mg/kg Volume de solução a 100mg/mL para dose 0,75 mg/kg Peso do paciente (kg) Dose requerida (mg) Volume a ser injetado (mL) 45 33,75 0,34 50 37,50 0,38 55 41,25 0,41 60 45,00 0,45 65 48,75 0,49 70 52,50 0,53 75 56,25 0,56 80 60,00 0,60 85 63,75 0,64 90 67,50 0,68 95 71,25 0,71 100 75,00 0,75 Recomendação para dose de 1 mg/kg Volume de solução a 100mg/mL para dose 1 mg/kg Peso do paciente (kg) Dose requerida (mg) Volume a ser injetado (mL) 45 45,00 0,45 50 50,00 0,50 55 55,00 0,55 -- 40 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 41 de 53 60 60,00 0,60 65 65,00 0,65 70 70,00 0,70 75 75,00 0,75 80 80,00 0,80 85 85,00 0,85 90 90,00 0,90 95 95,00 0,95 100 100,00 01,00 Este medicamento deve ser aplicado com o uso de agulha e materiais estéreis adequados, por profissionais de saúde qualificados. A escolha do dispositivo deve considerar o tipo de acesso, as condições clínicas do paciente e os protocolos assistenciais. Este medicamento é acondicionado em frasco-ampola multidoses com tampa de elastômero, validado para suportar até 20 perfurações com agulha estéril, realizadas no centro da tampa. Ultrapassado esse limite, recomenda-se o descarte do frasco, mesmo que haja conteúdo remanescente, a fim de assegurar a manutenção da esterilidade, bem como a qualidade, segurança e eficácia do produto. Após a primeira perfuração, o conteúdo remanescente deve ser utilizado conforme o prazo de validade estabelecido para uso após a abertura, respeitando o número máximo de perfurações permitido. • Autoaplicação utilizando seringa preenchida ou frasco-ampola: O seu médico poderá prescrever o uso do Noxx® em casa por alguns dias. Se for esse o caso, o médico ou enfermeiro deverá informar como a administração deve ser feita, antes do paciente ter alta hospitalar. É essencial seguir estritamente as orientações. Se tiver dúvidas, o médico ou enfermeiro providenciará as explicações. A aplicação subcutânea correta (sob a pele) é essencial para prevenir dor e hematomas no local da injeção. POSOLOGIA A posologia de NOXX ® (enoxaparina sódica) é determinada pela predisposição individual de ocorrer o tromboembolismo venoso em situações desencadeantes como cirurgia, imobilização prolongada e trauma, entre outras. Dessa maneira, são considerados com risco moderado os indivíduos que apresentem os seguintes fatores predisponentes: idade superior a 40 anos, obesidade, varizes dos membros inferiores, neoplasia, doença pulmonar ou cardíaca crônica, estrogenioterapia, puerpério, infecções sistêmicas, entre outros. São considerados com alto risco os indivíduos com histórico de tromboembolismo venoso prévio, neoplasia abdominal ou pélvica, cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores, entre outros. 7. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes cirúrgicos A duração e a dose do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) baseiam-se no risco do paciente. O risco do paciente sofrer o evento tromboembólico pode ser estimado através de modelos de estratificação de risco validados. -- 41 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 42 de 53 Em pacientes que apresentam risco moderado de tromboembolismo, a dose recomendada de NOXX ® (enoxaparina sódica) é de 20 mg ou 40 mg uma vez ao dia por via subcutânea. Na cirurgia geral, a primeira injeção deve ser administrada 2 horas antes da intervenção cirúrgica. O tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) é geralmente prescrito por um período médio de 7 a 10 dias. Um tratamento mais prolongado pode ser apropriado em alguns pacientes e deve ser continuado enquanto houver risco de tromboembolismo venoso e até que o paciente seja ambulatorial. Em pacientes com alto risco de tromboembolismo, a dose recomendada de NOXX® (enoxaparina sódica), administrada por via subcutânea, é de 40 mg uma vez ao dia, iniciada 12 horas antes da cirurgia, ou de 30 mg, duas vezes ao dia, iniciada 12 a 24 horas após a cirurgia. ● Para os pacientes que se submetem a cirurgia ortopédica de grande porte com um risco elevado de tromboembolismo venoso, uma tromboprofilaxia (prevenção de trombose) de até 5 semanas é recomendada. ● Para pacientes submetidos a cirurgia oncológica com risco elevado de tromboembolismo venoso, recomenda- se uma tromboprofilaxia (prevenção de trombose) de até 4 semanas. Para recomendações especiais sobre o intervalo entre as dosagens para anestesia espinhal/peridural e procedimentos de revascularização coronária percutânea vide item ”4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”. 8. Profilaxia do tromboembolismo venoso em pacientes clínicos A dose recomendada para pacientes clínicos é de 40 mg de NOXX® (enoxaparina sódica), uma vez ao dia, administrada por via subcutânea. A duração do tratamento deve ser de, no mínimo, 6 dias, devendo ser continuado até que o paciente recupere a capacidade plena de se locomover, por um período máximo de 14 dias. 9. Tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar A posologia de NOXX ® (enoxaparina sódica) recomendada para o tratamento da trombose venosa profunda é de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia ou 1 mg/kg, duas vezes ao dia, administrado por via subcutânea. Em pacientes com distúrbios tromboembólicos complicados, recomenda-se a administração da dose de 1 mg/kg, duas vezes ao dia. O tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) é geralmente prescrito por um período médio de 10 dias. A terapia anticoagulante oral deve ser iniciada quando apropriada e o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser mantido até que o efeito terapêutico do anticoagulante tenha sido atingido. 10. Prevenção da formação de trombo no circuito de circulação extracorpórea durante a hemodiálise A dose recomendada é de 1 mg/kg de NOXX ® (enoxaparina sódica). Em pacientes com alto risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg quando o acesso vascular for duplo ou 0,75 mg/kg quando o acesso vascular for simples. Durante a hemodiálise, NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser introduzido na linha arterial do circuito, no início da sessão de hemodiálise. O efeito desta dose geralmente é suficiente para uma sessão com duração de 4 horas, entretanto, caso haja aparecimento de anéis de fibrina, por exemplo, após uma sessão mais longa que o normal, pode ser administrada dose complementar de 0,5 a 1,0 mg/kg de NOXX ® (enoxaparina sódica). 11. Tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST A dose de NOXX ® (enoxaparina sódica) recomendada é de 1 mg/kg a cada 12 horas, por via subcutânea, administrada concomitantemente com ácido acetilsalicílico oral (100 a 325 mg, uma vez ao dia). -- 42 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 43 de 53 Nestes pacientes, o tratamento com NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser prescrito por, no mínimo, 2 dias e mantido até estabilização clínica. A duração normal do tratamento é de 2 a 8 dias. 12. Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST A dose recomendada de NOXX ® (enoxaparina sódica) é de um bolus intravenoso único de 30 mg, acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido por 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 100 mg cada dose e as demais doses 1 mg/kg por via subcutânea). Para pacientes com 75 anos de idade ou mais, verifique instruções específicas descritas abaixo em “Populações Especiais – Idosos”. Quando administrado em conjunto com um trombolítico (específico para fibrina ou não), NOXX® (enoxaparina sódica) deve ser administrado entre 15 minutos antes e 30 minutos depois do início da terapia fibrinolítica. Todos os pacientes devem receber ácido acetilsalicílico tão logo seja diagnosticado o infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Esta medicação deve ser mantida com dosagem de 75 a 325 mg uma vez ao dia, a menos que haja contraindicação para o seu uso. A duração recomendada do tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica) é de 8 dias ou até que o paciente receba alta do hospital, considerando-se o que ocorrer primeiro. Para pacientes submetidos a intervenção coronariana percutânea: se a última dose subcutânea de NOXX® (enoxaparina sódica) foi administrada há menos de 8 horas antes de o balão ser inflado, não é necessária dose adicional deste medicamento. Entretanto, caso a última dose subcutânea tenha sido administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado, uma dose adicional de 0,3 mg/kg de NOXX ® (enoxaparina sódica) deve ser administrada através de bolus intravenoso. Risco de uso por via de administração não recomendada Não há estudos dos efeitos de NOXX ® (enoxaparina sódica) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa ou subcutânea (dependendo da indicação terapêutica), conforme recomendado pelo médico. Populações Especiais Idosos Para o tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes idosos (com idade igual ou maior a 75 anos), não deve ser administrado o bolus intravenoso inicial. A dose inicial é de 0,75 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 75 mg cada dose e as demais 0,75 mg/kg por via subcutânea). Para as demais indicações do produto, não é necessário realizar ajuste posológico em idosos, a menos que a função renal (dos rins) esteja prejudicada (vide itens ”4. O que devo saber antes de usar este medicamento?” e 6. Como devo usar este medicamento? - Posologia - Insuficiência renal”). Insuficiência renal (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”) • Insuficiência renal severa: é necessário realizar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min), de acordo com as tabelas a seguir, uma vez que a exposição ao NOXX® (enoxaparina sódica) é significativamente aumentada nesta população de pacientes. Para uso terapêutico, os seguintes ajustes posológicos são recomendados: Dose padrão Insuficiência renal severa -- 43 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 44 de 53 1 mg/kg por via subcutânea, duas vezes ao dia 1 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia 1,5 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia 1 mg/kg por via subcutânea, uma vez ao dia Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes com idade inferior a 75 anos 30 mg em bolus intravenoso único acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido de 1 mg/kg por via subcutânea duas vezes ao dia (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 100 mg cada) 30 mg em bolus intravenoso único acompanhado de uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea, seguido de 1 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia (a primeira dose subcutânea deve ser de, no máximo, 100 mg) Tratamento do infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes idosos com idade maior ou igual a 75 anos 0,75 mg/kg por via subcutânea duas vezes ao dia SEM bolus intravenoso inicial (as duas primeiras doses subcutâneas devem ser de, no máximo, 75 mg cada) 1 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia SEM bolus intravenoso inicial (a primeira dose subcutânea deve ser de, no máximo, 100 mg) Para uso profilático, os seguintes ajustes posológicos são recomendados: Dose padrão Insuficiência renal severa 40 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia 20 mg por via subcutânea, uma vez ao dia Estes ajustes posológicos não se aplicam à indicação em hemodiálise. Insuficiência renal leve e moderada: embora não seja recomendado realizar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30-50 mL/min) e leve (clearance de creatinina 50-80 mL/min), é aconselhável que se faça um monitoramento clínico cuidadoso. Insuficiência hepática (do fígado): em decorrência da ausência de estudos clínicos, recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência do fígado. Anestesia espinhal/peridural: para pacientes que recebem anestesia espinhal/peridural, vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? - Anestesia espinhal/peridural”. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico. -- 44 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 45 de 53 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? A enoxaparina foi avaliada em mais de 15000 pacientes que receberam o medicamento em estudos clínicos. Estes estudos incluíram 1776 pacientes para profilaxia de trombose venosa profunda seguida de cirurgia ortopédica ou abdominal em pacientes com risco de complicações tromboembólicas, 1169 para profilaxia de trombose venosa profunda em pacientes intensamente doentes com mobilidade severamente restrita, 559 para tratamento de trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar, 1578 para tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST e 10176 para tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. O regime de enoxaparina sódica administrada durante estes estudos clínicos varia dependendo da indicação. A dose de enoxaparina sódica foi de 40 mg por via subcutânea, uma vez ao dia, para profilaxia de trombose venosa profunda seguida de cirurgia ou em pacientes intensamente doentes com mobilidade severamente restrita. No tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar, pacientes recebendo enoxaparina foram tratados também com uma dose de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas ou uma dose de 1,5 mg/kg por via subcutânea uma vez ao dia. Nos estudos clínicos para o tratamento de angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, as doses foram de 1 mg/kg, por via subcutânea, a cada 12 horas e no estudo clínico para tratamento de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, o regime de enoxaparina sódica foi de 30 mg, por via intravenosa em bolus, seguida de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas. As reações adversas observadas nestes estudos clínicos e reportadas na experiência pós-comercialização estão detalhadas abaixo: Reação muito comum: ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação comum: ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação incomum: ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação rara: ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação muito rara: ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento. Reação com frequência desconhecida (que não pode ser estimada a partir dos dados). As reações adversas observadas pós-comercialização são classificadas como de “frequência desconhecida”. ● Hemorragias Em estudos clínicos, hemorragias foram as reações mais comumente reportadas. Estas incluem hemorragias de grande porte, relatadas, no máximo, em 4,2% dos pacientes (pacientes cirúrgicos**). Alguns destes casos foram fatais. Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer hemorragia na presença de fatores de risco associados, tais como: lesões orgânicas suscetíveis a sangramento, procedimentos invasivos ou uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia (conjunto de mecanismos que o organismo emprega para evitar hemorragia) (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento? - Interações Medicamentosas”). Distúrbios vasculares: Profilaxia (prevenção) em pacientes cirúrgicos: − Muito comum: hemorragia* (sangramento); − Rara: hemorragia retroperitoneal (espaço anatômico atrás da cavidade abdominal). Profilaxia em pacientes sob tratamento médico: − Comum: hemorragia*. Tratamento em pacientes com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar: − Muito comum: hemorragia*; − Incomum: hemorragia intracraniana (dentro do crânio), hemorragia retroperitoneal. -- 45 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 46 de 53 Tratamento em pacientes com angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST: − Comum: hemorragia*; − Rara: hemorragia retroperitoneal. Tratamento em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: − Comum: hemorragia*; − Incomum: hemorragia intracraniana, hemorragia retroperitoneal. * como hematoma (acúmulo de sangue fora dos vasos sanguíneos), outras equimoses (extravasamento de sangue na pele) além do local da injeção, ferimento com hematoma, hematúria (sangue na urina), epistaxe (sangramento no nariz) e hemorragia gastrintestinal. ** em pacientes cirúrgicos, as complicações hemorrágicas foram consideradas de grande porte: (1) se a hemorragia causou um evento clínico significativo, ou (2) se acompanhado por uma diminuição da hemoglobina ≥ 2 g/dL ou transfusão de 2 ou mais unidades de produto sanguíneo. As hemorragias retroperitoneal e intracraniana foram sempre consideradas de grande porte. ● Trombocitopenia e trombocitose Distúrbios do sangue e sistema linfático Profilaxia em pacientes cirúrgicos: − Muito comum: trombocitose (aumento de plaquetas > 400.000/mm 3); − Comum: trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas). Profilaxia em pacientes sob tratamento médico: − Incomum: trombocitopenia. Tratamento em pacientes com trombose venosa profunda com ou sem embolismo pulmonar: − Muito comum: trombocitose; − Comum: trombocitopenia. Tratamento em pacientes com angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST: − Incomum: trombocitopenia. Tratamento em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: − Comum: trombocitose, trombocitopenia; − Muito rara: trombocitopenia imunoalérgica. ● Outras reações adversas clinicamente relevantes Estas reações estão apresentadas abaixo, qualquer que sejam as indicações, por sistema órgão classe, frequência e ordem decrescente de gravidade. Distúrbios do sistema imune: − Comum: reação alérgica; − Rara: reação anafilática/anafilactóide (tipo de reação alérgica) - ver também experiência pós-comercialização. Distúrbios hepatobiliares (do fígado): − Muito comum: aumento das enzimas do fígado, principalmente transaminases (níveis de transaminases > 3 vezes o limite superior de normalidade). -- 46 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 47 de 53 Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: − Comum: urticária (erupção na pele com coceira), prurido (coceira e/ou ardência), eritema (vermelhidão); − Incomum: dermatite bolhosa (tipo de reação alérgica na pele). − Desconhecida: Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PAGE). Distúrbios gerais e condições no local da administração: − Comum: hematoma, dor e outras reações no local da injeção (como edema, hemorragia, hipersensibilidade, inflamação, tumoração (inchaço), dor ou reação não especificada); − Incomum: irritação no local, necrose na pele do local de injeção. Investigação: − Rara: hiperpotassemia (aumento do potássio no sangue). Experiência pós-comercialização As reações adversas a seguir foram identificadas durante o período após a aprovação do uso de medicamentos contendo enoxaparina sódica (mesmo princípio ativo de NOXX ® enoxaparina sódica). As reações adversas são derivadas de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados). Distúrbios do sistema imune: − Reação anafilática/anafilactóide, incluindo choque. Distúrbios do sistema nervoso: − Dor de cabeça. Distúrbios vasculares: − Foram relatados casos de hematoma espinhal (ou hematoma neuroaxial) com o uso concomitante de enoxaparina sódica e anestesia espinhal/peridural ou punção espinhal. Estas reações resultaram em graus variados de lesão neurológica, incluindo paralisia por tempo prolongado ou permanente (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”). Distúrbios do sangue e linfáticos: − Anemia hemorrágica; − Casos de trombocitopenia imunoalérgica com trombose, em alguns casos, a trombose foi complicada por infarto orgânico ou isquemia de extremidade (irrigação deficiente de sangue nas extremidades devido à constrição ou obstrução dos vasos sanguíneos) (vide item “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?); − Eosinofilia (aumento de um tipo de leucócito no sangue chamado eosinófilo). Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: − Vasculite cutânea (inflamação da parede de um vaso), necrose cutânea (morte das células da pele) geralmente ocorrendo no local da administração, (estes fenômenos são geralmente precedidos por púrpura (manchas arroxeadas na pele e nas mucosas) ou placas eritematosas (com vermelhidão, infiltradas e dolorosas), devendo-se interromper o tratamento com NOXX ® (enoxaparina sódica); − Nódulos no local de injeção (nódulos inflamatórios que não são inclusões císticas de enoxaparina) que desaparecem após alguns dias e não devem ser motivo para interrupção do tratamento; − Alopecia. Distúrbios hepatobiliares: − Lesão hepatocelular (lesão das células do fígado); -- 47 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 48 de 53 − Lesão colestática (lesão causada pelo acúmulo de bile, devido à redução/obstrução do fluxo de bile). Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo: − Osteoporose (doença que atinge os ossos) na terapia prolongada (acima de 3 meses). Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento. 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO? Sintomas e severidade: a superdose acidental após administração intravenosa, extracorporal ou subcutânea de NOXX ® (enoxaparina sódica) pode causar complicações hemorrágicas. A absorção de NOXX® (enoxaparina sódica) após a administração oral, mesmo em altas doses, é pouco provável. Tratamento e antídoto: os efeitos anticoagulantes podem ser, em grande parte, neutralizados pela administração intravenosa lenta de protamina. A dose de protamina depende da dose de NOXX ® (enoxaparina sódica) administrada, ou seja, 1 mg de protamina neutraliza o efeito anticoagulante de 1 mg de NOXX ® (enoxaparina sódica), se NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrado nas primeiras 8 horas. Uma infusão de 0,5 mg de protamina para 1 mg de NOXX ® (enoxaparina sódica) pode ser administrada, se NOXX ® (enoxaparina sódica) foi administrado há mais de 8 horas antes da administração da protamina, ou se tiver sido determinado que uma segunda dose de protamina seja necessária. Após 12 horas da injeção de NOXX® (enoxaparina sódica), a administração da protamina pode não ser necessária. Entretanto, mesmo com doses elevadas de protamina, a atividade anti-Xa de NOXX ® (enoxaparina sódica) nunca é completamente neutralizada (máximo de, aproximadamente, 60%). Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. DIZERES LEGAIS Registro nº 1.1637.0175 Registrado por: Blau Farmacêutica S.A. CNPJ 58.430.828/0001-60 Rodovia Raposo Tavares, Km 30,5, n° 2833. CEP 06705-030 - Cotia – SP www.blau.com Fabricado por: Blau Farmacêutica S.A. CNPJ 58.430.828/0005-93 Rodovia Raposo Tavares, Km 30,5, nº 2833. CEP 06705-030 - Cotia – SP -- 48 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 49 de 53 USO SOB PRESCRIÇÃO VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO -- 49 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 50 de 53 Histórico de Alteração da Bula Data da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do Expedient e Nº Expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP / VPS) Apresentaçõ es relacionadas 31/10/2025 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 - - - - VP 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENT O? 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENT O? VPS 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR VP e VPS Todas as apresentaçõe s 27/10/2025 1426210/25 6 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 02/12/202 5 1644172/24 -9 11922 - PRODUTOS BIOLÓGICOS - 36. Alteração da descrição ou composição do produto terminado 13/10/202 5 VP Apresentações - O que devo saber antes de usar este medicamento? - Quais os males que este medicamento VP e VPS Todas as apresentaçõe s -- 50 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 51 de 53 pode me causar? - Dizeres legais VPS Apresentações - Advertências e precauções - Dizeres legais 01/03/21 0819705/21 -9 10369 – PRODUTO BIOLÓGICO – Registro de Produto pela Via de Desenvolviment o por Comparabilidad e 04/03/21 0855184/21 -7 11402 – PRODUTO BIOLÓGICO – Documentação para análise de bula, dizeres de rotulagem e nome comercial 18/04/22 Não aplicável Não aplicável Não aplicável 18/04/2022 2454840/22 -7 14463 – PRODUTO BIOLÓGICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no 18/04/202 2 2454840/22 -7 14463 – PRODUTO BIOLÓGICO – Inclusão Inicial de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 18/04/202 2 Todos VP Solução injetável 40 mg/0,4 mL 60 mg/0,6 mL -- 51 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 52 de 53 Bulário RDC 60/12 11/05/2022 2710133/22 -9 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 11/05/202 2 2710133/22 -9 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 11/05/202 2 - APRESENTAÇÕ ES - DIZERES LEGAIS VP Solução injetável 20 mg / 0,2 mL 40 mg / 0,4 mL 60 mg / 0,6 mL 80 mg / 0,8 mL 100 mg / 1,0 mL 24/06/2022 - 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 24/06/202 2 - 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 24/06/202 2 DIZERES LEGAIS VP Não aplicável -- 52 of 53 -- Blau Farmacêutica S/A. Página 53 de 53 -- 53 of 53 --